Мутации генов BRCA 1 и BRCA2. Основные вопросы и комментарии.

Основное:

• BRCA1 и BRCA2 гены, относящиеся к классу генов-супрессоров опухолевого роста. Мутации в этих генах характерны для наследственных опухолей молочных желез и яичников.

• Многократно возрастает риск развития рака молочных желез и/или яичников у женщин, унаследовавших "опасные" мутации в этих генах. У мужчин с такими мутациями также возрастает вероятность развития рака молочной железы, новообразований яичек, простаты и семевыносящих путей.

• Сегодня доступны генетические тесты как по поиску наиболее частых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, так и полное секвенирование этих генов.

• При нахождении мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 существует несколько тактик ведения пациентов.

Что это за гены?

Гены человека, относящиеся к генам-супрессорам опухолевого роста..

В неизмененных клетках BRCA1 и BRCA2 помогают поддерживать стабильность генетического материала при репликации ДНК и предотвращают неконтролируемый клеточный рост. При наличии мутаций активность генов снижается или полностью блокируется, что в ряде случаев (в зависимости от "тяжести" мутации приводит к развитию наследственных опухолей молочных желез и яичников..

Свое название гены BRCA1 и BRCA2 соотвественно полчили от английского breast cancer susceptibility gene 1 и breast cancer susceptibility gene 2.

Как мутации в генах BRCA1 и BRCA2 влияют на риск развития опухолей?

Не все изменения (мутации) в генах приводят к потери функции кодируемых ими белков Некоторые из мутаций могут быть значимыми и иметь клинические проявления, тогда как другие могут оставаться нейтральными. Персональный риск развития онкологических заболеваний повышают только значимые мутации.

Риск развития онкологических заболеваний молочных желез и/или яичников увеличивается в разы у женщин, имеющих мутации в генах BRCA1 и BRCA2. У таких пациентов характерно раннее развитие (до менопаузы) и злокачественное течение опухолевого процесса. Так же наличие мутаций в гене BRCA1 повышает риск развития других онкологических заболеваний, таких как рак шейки и тела матки, поджелудочной железы и ободочной кишки. Мутации в гене BRCA2 так же увеличивают вероятность развития рака желудка, желчного пузыря, желчевыводящих протоков и меланомы.

Для мужчин с мутациями в гене BRCA1 увеличивается риск развития рака молочных желез и, возможно, рака поджелудочной железы и яичек, а также раннего рака простаты.Однако, увеличение риска развития онкологии у мужчин более характерно при наличии мутаций в гене BRCA2.

Наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не является 100 % фактом развития новообразований молочных желез и/или яичников, а отсутсвие мутаций в этих генах отнюдь не гарантирует отсутсвия возможности развития онкологических заболеваний.

Вероятность развития рака молочных желез у женщин с "тяжелыми" мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 возрастает по сравнению с общепопуляционных в 5 раз (с 12 % (120 из 1,000) до 60 % (600 из 1,000)).

Риск развития рака яичников в общей популяции составляет не более 1.4 процента (14 на 1000 женщин), тогда как у носителей мутаций uенов BRCA1 и BRCA2 он возрастает до 15-40 процентов (150-400 на 1000).

В настоящее время все исследования по наследственному раку молочных желез и/или яичников проводились на больших семьях с известной историей возникновения патологии и вероятность возникновения рака посчитана для семейных случаев и может отличатся от общеппуляционной.

Существуют ли другие гены, повышающия вероятность развития рака молочных желез и/или яичников?

Да, ряд исследований показал, что мутации в генах TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1, и MSH2, так же ассоциированы с наследственным раком молочных желез и/или яичников, однако они выявляются значительно реже. Суммарно, было установлено, что мутации BRCA1 и BRCA2 выявляются от 5 до 10 процентов случаев всех опухолей молочных желез и от 10 до 15 % случаев всех опухолей яичников среди белого населения США.

Существуют ли мутации в генах BRCA1 и BRCA2 наиболее характерные для отдельных популяций?

Да, такие "специфические" мутации существуют. Например, для евреев Ашкенази характерны три "специфические мутации, две из которых выявляются в гене BRCA1 и одна в гене BRCA2. Одно из исследований показало, что частота встречаемости этих мутаций среди евреев в 5 раз выше, чем среди других национальностей, тогда как другие мутации практически не были выявлены. Для других популяций, в том числе и российской, так же характерно наличие "специфических" мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Какие существуют сегодня генетические тесты и как они выполняются?

Сегодня существует несколько методов поиска мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, но все они сводятся к изучению нуклеотидной последовательности и поиску точковых мутаций или делеций.

Для определения мутаций выполняется забор периферической крови из вены в любом процедурном кабинете, лаборатории или клинике, после чего образец крови доставляется в молекулярно-генетическую лабораторию для выделения ДНК и последующего исследования.

Срок выполнения исследования может составлять от двух (в случае, если исследуются наиболее частые мутации) до 8 (если происходит полное секвенирование генов) недель.

Перед назначением теста рекомендовано получить консультацию генетика, имеющего опыт консультирования онкологических пациентов, именно он поможет разобраться, какой из тестов наиболее подходящий. Так же генетик, при выявлении мутаций, поможет рассчитать риск развития заболевания и риск передачи мутаций следующим поколениям.

Кому показано такое тестирование?

В настоящее время не существует каких-либо стандартов или рекомендаций для прохождения таких тестов.

Для семей, имеющих историю рака молочных желез или яичников, наиболее информативным будет тестирование больных членов семьи на мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Если у больного члена семьи будет выявлена "тяжелая" мутация, тогда необходимо протестировать и всех остальных членов семьи.

Среди пациентов можно выделить несколько групп риска:

• • Для женщин всех популяций, кроме евреев Ашкенази:

    • в случае, если хотя бы у одного из родственников первой-второй линии родства (мать, дочь или сестра) был выявлен рак молочной железы в возрасте до 50 лет;

    • у трех или более родственников в роду вне зависимости от степени родства (бабушки, тетя, двоюродные сестры и т.д.) был диагностирован рак молочных желез вне зависимости от возраста;

    • если у одного из родственников был диагностирован рак молочных желез, а у другого рак яичника;

    • если у кого-то из родственников первой линии был диагностирован двусторонний рак молочных желез;

    • если у двух и более родственников диагностирован рак яичников вне зависимости от возраста;

    • если у хотя бы одного родственника первой или второй линии был диагностирован одновременно рак молочной железы и яичников вне зависимости от возраста, и

    • если у родственника-мужчины был диагностирован рак молочной железы.

  • Для евреев Ашкенази:

    • если у любого родственника первой линии диагностирован рак молочных желез или яичника; и

    • если два и более члена семьи второй линии родства с одной стороны имели рак молочной железы или яичников..

Для женщин с отсутствием одной из таких семейных историй выявления "тяжелых" мутаций в генах BRCA1 И BRCA2 маловероятно.

Какова стоимость такого обследования?

Стоимость обследования составляет от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч рублей, в зависимости от метода поределения мутаций и глубины исследования.

Какие существуют тактики ведения пациентов с выявленными тяжелыми мутациями генов BRCA1 и BRCA2?

На сегодняшний день в мире существует несколько тактик:

• Наблюдение. Постоянный контроль, выполнение лабораторных и инструментальных исследований с целью как можно более раннего обнаружения опухоли. Наблюдение не снижает риска развития заболевания.

К инструментальным методам можно отнести ручное обследование молочных желез, а так же маммографию. В настоящее время изучается диагностическачя ценность МРТ. При должном уровне обследования такие опухоли рано выявляются на ранних этапах и легко поддаются лечению.

Для рака яичников к методам наблюдения можно отнести трансвагинальное УЗИ яичников, выявление CA-125 антигена в крови и профилактические осмотры. Рак яичников является более трудным для ранней диагностики и, как правило, хуже поддается лечению даже при раннем его выявлении.

• Профилактическая хирургия. — При данном типе профилактики хирургическим путем удаляется как можно большее количество ткани, находящейся в зоне риска. Двусторонняя профилактическая мастэктомия и профилактическая сальпинго-овариоэктомия значительно снижает вероятность развития опухолевого процесса, но полностью его не исключает, так как невозможно удалить абсолютно все ткани, являющиеся зоной риска.
• Снижение риска — Изменение определенных поведенческих привычек может снизить риск развития рака молочной железы и яичников в популяции, однако не оказывает значительного влияния на риск развития у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2.
• направление включает прием ряда натуральных и синтетических препаратов для снижения риска развития рака молочных желез и яичников Например несколько летназад FDA одобрило прием препарата ТАМОКСИФЕН для снижения риска развития опухолей жещин постменопаузальном периоде повышенным риском развития рака молочных желез яичников. Ряд клинических испытанийпоказал что прием тамоксифен значительно снижает риск развития опухолевого процесса. В настоящее время проводятся несколько мультицентровых исследований по применению тамоксифена среди женщин с «тяжелыми» мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Другой препарат,ралоксифен, показал свою клиническую эффективность в снижении риска развития инвазивного рака молочных желез у женщин в постменопаузе и также получил одобрение . Поскольку механизм действия обоих препаратов схож, ралоксифен может применяться для снижение риска развития онкологии среди носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 у женщин в постменопаузе.